Un estudo internacional liderado polo CiMUS da USC identifica que a perda dunha enzima metabólica clave favorece a fibrose hepática
A enfermidade hepática graxa asociada a disfunción metabólica (EMA) afecta aproximadamente o 30-38 % da poboación adulta e converteuse nunha das principais causas de enfermidade hepática crónica en todo o mundo. Esta afección pode avanzar cara a fibrose, cirrose e mesmo cancro de fígado. A pesar da súa alta prevalencia e gravidade, as opcións terapéuticas son moi limitadas: ata a data só hai un fármaco aprobado, Resmetirom, que mellora a condición en apenas o 25 % dos doentes, especialmente no que respecta a frear ou reverter a fibrose, o principal factor de mortalidade asociado á enfermidade. Neste contexto, un equipo de investigación do CiMUS da USC identificou un papel clave da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1 (PCK1) na activación das células estreladas hepáticas, principais responsables do desenvolvemento da fibrose.
Desde unha perspectiva clínica, o estudo, publicado recentemente na revista científica Cell Metabolism, abre a porta ao desenvolvemento de estratexias innovadoras dirixidas especificamente ás células estreladas hepáticas, como o uso de nanopartículas ou outros sistemas de liberación selectiva, co obxectivo de modular a actividade de PCK1 e frear a progresión da fibrose hepática. De feito, o grupo recibiu recentemente un proxecto Proba de Concepto da Axencia Estatal de Investigación para desenvolver estas estratexias.
Cando falla PCK1, actívase a fibrose
Neste estudo, o equipo de investigación demostra que a expresión de PCK1 está significativamente reducida nas células estreladas hepáticas tanto de persoas con MASLD e fibrose como en distintos modelos animais da enfermidade, e que esta diminución está asociada a unha maior gravidade do dano hepático.
Mediante experimentos en células humanas e en modelos animais, os investigadores comprobaron que a falla de PCK1 nas células estreladas hepáticas fai que estas se activen, o que favorece a aparición da fibrose. De especial importancia é o feito de que os ratos sen PCK1 neste tipo celular desenvolven fibrose hepática mesmo sen exposición a factores externos nocivos, como dietas pouco saudables.
Pola contra, cando os niveis de PCK1 se incrementan, a activación destas células redúcese e fréase o proceso de fibrose, o que sitúa esta enzima como unha posible nova diana terapéutica. «Os nosos resultados indican que manter a actividade da PCK1 nas células estreladas hepáticas é fundamental para preservar o equilibrio metabólico do fígado e previr o desenvolvemento da fibrose», salientan as autoras principais do estudo, Eva Nóvoa e Tamara Parracho.
A pesar de todo, as investigadoras mostran cautela: «Vemos que este mecanismo é relevante tanto en modelos animais como en células humanas, pero aínda queda un longo camiño por percorrer antes de saber se podería ser unha estratexia terapéutica eficaz e segura para as persoas con MASLD», sinalan. En calquera caso, o traballo destaca a necesidade de explorar novas opcións terapéuticas, xa que a incidencia de MASLD segue a aumentar ano tras ano e actualmente só existe un fármaco aprobado para esta enfermidade, cuxa eficacia é limitada.
O traballo foi liderado polo grupo de Metabolismo Molecular do CiMUS, baixo a coordinación do doutor Rubén Nogueiras, e contou coa participación de investigadores do propio CiMUS (Miguel López, Marta Varela-Rey e Carlos Diéguez), así como de equipos de investigación de diferentes centros estatais e internacionais, entre os que se atopan a Clínica Universidad de Navarra, o Hospital Clínic de Barcelona, CIC bioGUNE, e as universidades Autónoma de Madrid, Lille (Francia) e Lübeck (Alemaña) e Columbia (Estados Unidos).