Trabajos presentados

Resumen
El desarrollo de reacciones sintéticas no naturales que interaccionen con el metabolismo de los sistemas vivos es un campo emergente en la frontera entre la síntesis química y la síntesis biológica. Estas reacciones permitirían acceder a nuevas rutas sintéticas sostenibles de moléculas de interés, y tendrían potenciales aplicaciones en biomedicina y biología. En este Trabajo de Fin de Máster, se demuestra que el potencial redox de las bacterias vivas puede aprovecharse para promover reacciones radicalarias de formación de enlace no naturales. La bacteria electrogénica Shewanella oneidensis MR-1 y la bacteria modelo Escherichia coli DH5-alfa pueden reducir sales de arildiazonio para promover la arilación de Meerwein de naftoquinonas usando transferencia electrónica y mecanismos radicalarios en cadena. También se ha probado esta metodología para la síntesis promovida por bacterias de benzotiofenos, lo que abre la puerta a estructuras de interés biomédico.

Dirección
Mascareñas Cid, Jose Luis (Tutoría)
TOMAS GAMASA, MARIA Cotutoría

Tribunal
PEREZ MEIRAS, MARIA DOLORES (Presidente/a)
INSUA LOPEZ, IGNACIO (Secretario/a)
GIMENEZ LOPEZ, MARIA DEL CARMEN (Vocal)

Resumen
Entender el mecanismo que lleva a la progresión y proliferación del cáncer se presenta como un reto para investigadores de todo el mundo. Navegar dentro de los orígenes y mecanismo de funcionamiento de las células cancerígenas puede ser acercamiento valioso al ataque de la células cancerígenas sin afectar las sanas. Los últimos avances en tratamientos contra el cáncer, como la terapia selectiva o inmunoterapia, siguen esta dirección de investigación. En este estudio se evalúa la alteración de la composición lipídica de las membranas celulares como el factor discrepante entre las células sanas y las cancerígenas. En células sanas de mamíferos, la capa externa de la bicapa es neutra, principalmente compuesta por fosfatidilcolina (PC), esfingomielina (SM) y colesterol. En contraste, las células cancerígenas muestran membranas aniónicas compuestas de fosfatidilserina (PS). Los péptidos antimicrobianos (AMPs), como la melitina (MLT) y LL-37, han demostrado ataques selectivos a membranas aniónicas de manera efectiva. Sin embargo, la proliferación incontrolada de las células cancerígenas sugiere que hay muchos factores que interfieren en la interacción de estos péptidos con los lípidos de las membranas. En este trabajo se estudia el ácido lisofosfatídico como competidor en la interacción lípido-péptido. Mediante la disrupción de la interacción, el LPA interrumpiría la destrucción efectiva de las células cancerígenas, permitiendo su contínua proliferación.

Dirección
GARCIA FANDIÑO, REBECA (Tutoría)
Granja Guillán, Juan Ramón Cotutoría

Tribunal
PEREZ MEIRAS, MARIA DOLORES (Presidente/a)
INSUA LOPEZ, IGNACIO (Secretario/a)
GIMENEZ LOPEZ, MARIA DEL CARMEN (Vocal)

Resumen
Las dianas terapéuticas del ADN se conocen desde hace mucho tiempo y los agentes farmacológicos dirigidos a éstas, tal como el cisplatino, son armas poderosas para combatir el cáncer. Además del ADN-B, las estructuras no canónicas del ADN, como las uniones de tres vías (3WJ), han surgido recientemente como nuevas y prometedoras dianas, las cuales pueden permitir el desarrollo y diseño de nuevos agentes quimioterapéuticos con mejores propiedades medicinales. Las uniones de tres vías de ADN son ensamblajes simétricos formados por tres segmentos de ADN dúplex entrelazados, estas estructuras pueden surgir a través de la replicación defectuosa de secuencias repetitivas de ADN llamadas microsatélites. Por lo tanto, los agentes de unión a 3WJ podrían encontrar aplicación como fármacos selectivos dirigidos a fenotipos deficientes en mecanismos de reparación de emparejamiento incorrecto (MMR) o que presenten inestabilidad de microsatélites, como en los carcinomas colorrectales. Modelar, sintetizar y caracterizar nuevas moléculas terapéuticas, así como medir sus propiedades de unión al ADN a través de sus constantes de disociación (KD) son los primeros pasos en el camino de cara a la generación de nuevos compuestos hasta alcanzar tratamientos viables y eficaces. Aquí, describiré péptidos cortos diseñados racionalmente, que se unen selectivamente como hélices a la cavidad central de los 3WJs, exploraré los determinantes estructurales de la unión y optimizaré aún más la estructura mediante la exploración de otras estructuras secundarias, tales como la hélice 310.

Dirección
VAZQUEZ SENTIS, MARCO EUGENIO (Tutoría)

Tribunal
PEREZ MEIRAS, MARIA DOLORES (Presidente/a)
INSUA LOPEZ, IGNACIO (Secretario/a)
GIMENEZ LOPEZ, MARIA DEL CARMEN (Vocal)

Resumen
Los clústeres icosaédricos de boro han demostrado ser moléculas altamente versátiles con aplicaciones en catálisis, tratamiento de residuos nucleares, ciencia de materiales y terapia contra el cáncer. Estudios recientes han revelado que estos clústeres también pueden actuar como transportadores de membrana gracias a sus propiedades supercaotrópicas. Este enfoque innovador permite superar algunas de las limitaciones asociadas a los transportadores anfipáticos tradicionales, como la tendencia a la agregación, la unión no específica, el atrapamiento endocítico y la propensión a la lisis de membranas. Con el objetivo de seguir investigando este enfoque, modificamos el clúster de dodecaborato [B12H12]2- para habilitar la unión covalente de un cargo. Para ello, exploramos tres rutas sintéticas para funcionalizar el clúster con un grupo alquino. Tras identificar la ruta más eficiente para la incorporación del grupo alquino, unimos covalentemente 5-Carboxitetrametilrodamina azida mediante una reacción de cicloadición azida-alquino catalizada por cobre. Este trabajo demuestra la viabilidad de funcionalizar clústeres de boro con cargos bioactivos, como pigmentos fluorescentes.

Dirección
MONTENEGRO GARCIA, JAVIER (Tutoría)
QUEME PEÑA, MAYRA MARITZA Cotutoría

Tribunal
PEREZ MEIRAS, MARIA DOLORES (Presidente/a)
INSUA LOPEZ, IGNACIO (Secretario/a)
GIMENEZ LOPEZ, MARIA DEL CARMEN (Vocal)

Resumen
Los marcos organometálicos de lantánidos (Ln-MOFs) han sido el foco de numerosos estudios en los últimos años debido a sus características notables, incluyendo sitios ácidos de Lewis, luminiscencia, magnetismo, porosidad intrínseca y baja toxicidad. Además, los Ln-MOFs son reconocidos como candidatos prometedores para la terapia contra el cáncer a través de la degradación sensible a estímulos (SRD). Actualmente, varios esfuerzos de investigación se centran en sintetizar MOFs funcionalizados que contienen enlaces imina para liberar fármacos encapsulados al llegar a los tejidos tumorales a través de la SRD. Sin embargo, estos MOFs funcionalizados con imina aún tienen limitaciones, ya que se hidrolizan en ambientes ácidos. Así, en mi proyecto de investigación introductorio, estudiamos el efecto de diferentes moduladores como el ácido acético (AA) y la trietilamina (TEA) basándonos en la síntesis de nuevos MOFs de lantánidos basados en imina sin modificaciones post-sintéticas, particularmente Tb-MOF de diimina, de manera económica. En primer lugar, observamos que los intentos de sintetizar el MOF deseado mediante un método solvotermal directo usando LBNT2 (linker bionanotools-2) formado a través de la reacción de ácido aminoisofálico (AIA) y tereftalaldehído (TA), o una síntesis en un solo paso usando los precursores AIA, TA e iones de terbio en presencia de ácido 2-fluorobenzoico (2-FBA) y AA, no tuvieron éxito. Este fracaso se atribuyó a la rotura de los enlaces imina en condiciones acéticas. Para abordar este problema, realizamos la síntesis de nuevo sin AA. El análisis de las muestras resultantes mediante Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) y Difracción de Rayos X en Polvo (PXRD) confirmó la estabilidad de los enlaces imina bajo estas condiciones modificadas. Finalmente, intentamos sustituir AA por TEA. Sin embargo, este enfoque aún requiere una mayor optimización para la formación exitosa del MOF. Por lo tanto, en este TFM, en nuestros intentos de sintetizar un nuevo MOF de lantánidos basados en imina (diimina Ln-MOFs), primero variamos la cantidad molar de TEA en una síntesis directa usando el ligando de diimina LBNT2 y precursores de lantánidos. A pesar de estos esfuerzos, no pudimos obtener el deseado diimina Ln-MOF. A continuación, nos centramos en ajustar la cantidad molar de 2-FBA tanto en la síntesis directa usando LBNT2 como en la síntesis en un solo paso usando los precursores de LBNT-2, AIA y TA. Al reducir la acidez y caracterizar las muestras mediante PXRD, determinamos que una cantidad molar óptima de 2-FBA para sintetizar el diimina Ln-MOF a través del enfoque de síntesis en un solo paso es de 3 mmol. Posteriormente, pretendimos optimizar parámetros adicionales, incluyendo el volumen del disolvente dimetilformamida (DMF), la presión dentro del autoclave y la elección de los precursores de lantánidos. El objetivo era producir cristales únicos del diimina Ln-MOF para permitir la determinación de sus propiedades fisicoquímicas y estructurales. Sin embargo, este objetivo sigue siendo elusivo, probablemente debido a la forma de los cristales obtenidos, y los esfuerzos para lograrlo aún están en curso.

Dirección
DEL PINO GONZALEZ DE LA HIGUERA, PABLO ALFONSO (Tutoría)

Tribunal
PEREZ MEIRAS, MARIA DOLORES (Presidente/a)
INSUA LOPEZ, IGNACIO (Secretario/a)
GIMENEZ LOPEZ, MARIA DEL CARMEN (Vocal)

Resumen
En las últimas décadas, el grafeno ha atraído una notable atención de la comunidad científica debido a su interesante combinación de propiedades físicas. En este campo, los nanografenos se presentan como materiales moleculares privilegiados para modular estas propiedades mediante síntesis ascendentes bien controladas. En este trabajo, demostramos la preparación de dos nuevos triinos tensionados, que pueden evolucionar mediante reacciones hexadehidro-Diels-Alder transanulares para obtener arinos policíclicos. Estos arinos pueden producir helicenos estructuralmente interesantes mediante cicloadiciones [4+2] con furano seguidas de desoxigenaciones.

Dirección
PEÑA GIL, DIEGO (Tutoría)

Tribunal
PEREZ MEIRAS, MARIA DOLORES (Presidente/a)
INSUA LOPEZ, IGNACIO (Secretario/a)
GIMENEZ LOPEZ, MARIA DEL CARMEN (Vocal)

Resumen
El citoesqueleto es una de las estructuras celulares más importantes por sus funciones de transporte, motilidad y organización interna. Por ello, para entender más acerca de esta estructura tan compleja parece ser crucial el desarrollo de sistemas de encapsulación sencilla. Con este fin, este proyecto estudia un modelo basado en la fibrilación biocatalítica de un nuevo péptido anfífilico PC10T6 en compartimentos acuosos sin membrana obtenidos mediante la separación de fases líquido-líquido (LLPS). Este proyecto fue realizado en el CiQUS durante el año académico 2024/2025 desde Septiembre a Enero, ambos incluidos. Primero se discute el diseño molecular y la capacidad de fibrilación del péptido por combinación in situ de los fragmentos PC10 (sintetizado y optimizado) y el aldehído T6, generado mediante la enzima ADH y la coenzima NAD+. Tras ello, se muestran los experimentos de fibrilación cuyos resultados confirman que el pH juega un papel clave para controlar el proceso de agregación/dispersión así como la formación de las fibras, la cual resulta ser más rápida de lo esperado. Finalmente, se realizaron estudios cinéticos para monitorizar la formación de T6, observándose la reducción de la coenzima NAD+ a NADH por UV-VIS. Los resultados muestran que el ritmo de formación del aldehído corrobora la velocidad de fibrilación obtenida, mostrando la importancia del control cinético del sistema para producir gradualmente las fibras. En conclusión, este proyecto demuestra la importancia de entender todas las variables de un sistema como el pH o la cinética y como pequeños cambios en estos puede dar lugar a diferentes resultados como agregación, dispersión o fibrilación. Aquí se muestran los primeros progresos hacia la obtención de un modelo de encapsulación sencilla en medio acuosa usando un péptido con alta capacidad de fibrilación. Este estudio se adentra en profundidad en los fundamentos moleculares del citoesqueleto celular, sentando las bases iniciales y necesarias para poder entender su evolución y la formación de esta compleja estructura.

Dirección
MONTENEGRO GARCIA, JAVIER (Tutoría)
INSUA LOPEZ, IGNACIO Cotutoría

Tribunal
PEREZ MEIRAS, MARIA DOLORES (Presidente/a)
INSUA LOPEZ, IGNACIO (Secretario/a)
GIMENEZ LOPEZ, MARIA DEL CARMEN (Vocal)