As escrituras de Gómez de Marzoa, de 1495, e as que subscribe con Diego de Muros II e Diego de Muros III, en 1501, para crear un estudio de Gramática sinalan o momento fundacional da Universidade de Santiago de Compostela. A creación do Colexio Alfero, por iniciativa de Alonso III de Fonseca, contribuirá a consolidar os estudos universitarios en Compostela, que van recibir o aval dos papas Xulio II, en 1504, e Clemente VII, en 1526. En 1555 os estudos universitarios composteláns serán recoñecidos como Universidade Real.

Á Universidade de Santiago recoñécenselle os dereitos das universidades maiores de Castela e, tras a visita do rexente da Audiencia en Galicia, Pedro de Portocarrero, promóvense reformas académicas para ampliar os estudos e crear novas cátedras. No derradeiro cuarto do século XVI, consolídase a presenza da Compañía de Xesús, que comeza a construír, en 1587, un colexio en Compostela. Fúndanse os colexios de San Clemente de Pasantes, en 1602, e de San Xerome, en 1650.

Ao longo do século XVIII, a Universidade compostelá coñecerá numerosas mudanzas na súa organización académica. Os cambios serán especialmente intensos durante o reinado de Carlos III, tras a expulsión da Compañía de Xesús en 1767 e a aprobación do plan de estudos de 1772. A Universidade de Santiago inicia, en 1776, a construción da que será a súa sede central e por vez primeira supera, nas dúas últimas décadas do século XVIII, o milleiro de estudantes; a maioría deles en estudos de Teoloxía, Leis e Canons, os menos cursando Medicina e Cirurxía.

A Guerra de Independencia baleirará as aulas e a ameaza de supresión pairará sobre a Universidade compostelá en 1810 debido ao seu «afrancesamento» e, en 1815, polo desexo dos absolutistas de frear a progresión dos ideais liberais nas súas aulas. En 1824, apróbase o Plan Calomarde, de acusados trazos absolutistas. O Plan Pidal (1845) e a Lei Moyano (1857) certifican o centralismo e o intervencionismo do Estado, minguando a autonomía da Universidade. A Universidade de Santiago rexistra unha gran caída nas súas matrículas. Cando remata o século XIX, as súas aulas teñen menos alumnos que un século antes.

No primeiro terzo do século XX a Universidade vive unha onda de modernización e democratización. En 1910 liquídanse as pexas que impedían o acceso das mulleres. Con todo, a súa presenza das mulleres nas aulas universitarias compostelás será cativa até finais do século. Ensáianse fórmulas de autonomía universitaria sen continuidade e, coa II República, impúlsase a democratización da institución coa participación do alumnado. A cartografía da Universidade de Santiago cambia co proxecto da Residencia de Estudantes. O golpe de Estado de 1936 abre un período de involución. Desde finais dos anos 60, a Universidade será un centro de resistencia democrática fronte ao franquismo.

A Lei Xeral de Educación (1970) impulsou a expansión dos estudos universitarios. Créanse Colexios Universitarios en Lugo, A Coruña e Vigo e comezan a funcionar Escolas Universitarias e Escolas Técnicas nas cidades galegas. A extensión e descentralización universitaria combinarase, tras a aprobación da LRU en 1983, cunha intensa democratización da Universidade de Santiago e a ampliación da súa oferta de títulos. En 1987 prodúcese a transferencia das competencias de educación superior á Xunta de Galicia, daquela a USC supera os 45.000 estudantes repartidos en 7 campus universitarios.

A aprobación da Lei de Ordenación do Sistema Universitario Galego (1989) marca o inicio da creación da Universidade de Vigo e da Universidade da Coruña e o redeseño da USC, asentada nos campus de Compostela e Lugo. Tras a celebración do V Centenario da USC en 1995, afiánzase un amplo catálogo de titulacións e a mellora da calidade docente, a especializacións dos campus, a creación de centros singulares de investigación e o deseño de políticas activas de I+D+i. A construción do Espazo Europeo de Ensino Superior achegou novos retos, estimulando a internacionalización da USC e avanzouse na súa democratización multiplicando o seu compromiso coa igualdade e o desenvolvemento sostible.